Epigenetska regulacija u psihijatrijskim poremećajima

Abstract

Poznato je da kompleksni epigenetski mehanizmi regulišu aktivnost/ekspresiju gena ne utičući na strukturu DNK. Novija istraživanja sugerišu da su epigenetski mehanizmi regulacije genske ekspresije, kao što su metilacija i acetilacija promotora gena, odgovorni za brojne neurološke i psihijatrijske poremećaje uključujući depresiju, shizofreniju ili narkomaniju. Od ranije je poznato da iskustva iz detinjstva ostavljaju dugoročne posledice na ponašanje i odgovor na stres odraslih osoba. Podaci utemeljeni na animalnom modelu dokazuju da materinska briga mehanizmom epigenetske regulacije dovodi do povećanja ekspresije glukokortikoidnog receptora u hipokampusu, čime se ublažava endokrini odgovor na stres. Ovo istraživanje je relevantno i za humanu populaciju; izgleda da je regulacija ekspresije glukokortikoidnog receptora u hipokampusu kao posledica iskustava iz detinjstva značajan činilac u suicidalnom ponašanju odraslih osoba. Pokazano je da je metilacija promotora glukokortikoidnog receptora povećana kod žrtava suicida koje su u detinjstvu bile zlostavljane, što za posledicu ima smanjenje ekspresije ovog receptora i time povećan nivo endokrinog odgovora na stres. Ova direktna veza između epigenetske regulacije ekspresije gena odgovornih za reakciju na stres i suicidnog ponašanja otvara nove mogućnosti u dijagnostici i tretmanu psihijatrijskih poremećaja. Sa jedne strane, od značaja je identifikovati epigenetske markere suicidnog ponašanja i u tkivima različitim od mozga (za koje je moguća samo postmortem biopsija), sa ciljem utvrđivanja potencijalnog rizika od suicida. Sa druge strane ova istraživanja otvaraju mogućnost modulacije suicidnog ponašanja upotrebom farmakoloških agenasa koji utiču na epigenetsku regulaciju ekspresije gena, kao što su antimetilirajuće ili acetilirajuće supstance.

Complex epigenetic mechanisms are regulating gene activity/expression without alteration in DNA structure. Recent studies are suggesting that epigenetic regulation of the gene expression, such as methylation and acetylation, are involved in numerous psychiatric disorders including depression, schizophrenia and drug addiction. It is also well established that early-life experiences have long-term impact on behavior and stress responsiveness of the adults. Animal model-based evidences showed that maternal care, by epigenetic mechanisms, up-regulate the expression of glucocorticoid receptor in hippocampus, thus attenuating endocrine stress response. This result is relevant for humans; it seems that regulation of the glucocorticoid receptor expression, as the consequence of childhood abuse, plays a role in the suicidal behavior of adults. Suicide victims with the history of childhood abuse have prominent methylation of glucocorticoid receptor promoter, which leads to the down-regulation of receptor expression and elevated endocrine stress response. Identification of the direct link between epigenetic regulation of the stress response gene and suicidal behavior opens new possibilities in diagnostic and treatment of psychiatric disorders. To assess the risk for suicide, it is important to indentify epigenetic markers for suicidal behavior in non-brain tissues, since brain biopsy is possible only post mortem. On the other hand, these studies open up the possibility of modulating suicidal behavior using the pharmacological agents that affect epigenetic regulatio